Melanoma: nuove prospettive e nuove sfide

Che cos'è il melanoma?

Il melanoma è un tumore maligno che origina da una cellula chiamata melanocita. La sede più frequente di insorgenza è la cute, ma ogni organo può essere colpito, in quanto i melanociti sono presenti anche a livello delle mucose, dell’occhio e del sistema nervoso centrale.

L’incidenza del melanoma cutaneo in Italia è pari a 8/100.000 abitanti e si stima che, in Italia, i nuovi casi siano complessivamente circa 13000.

Nella popolazione con età inferiore ai 49 anni il melanoma è il terzo tumore più frequente. I dati AIRTUM (Associazione Italiana Registro Tumori) riportano una sopravvivenza alla diagnosi pari all’87%. La diagnosi precoce è fondamentale in quanto più precoce è l’individuazione del melanoma, maggiori sono le probabilità di successo della terapia chirurgica.

Un altro concetto fondamentale è la prevenzione primaria: insegniamo ai nostri figli, fin dall’infanzia, a proteggersi dalle radiazioni UV e ad utilizzare la fotoprotezione: i raggi UV e le scottature sono cancerogeni, cioè aumentano il rischio di sviluppo di tumori.

Come si cura il melanoma?

A cura del Dr. Mario Mandalà, Dirigente medico nell’Unità di Oncologia dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo e Responsabile del Ce.R.Mel. – Centro di Ricerca clinica e traslazionale per la cura del Melanoma


I nuovi farmaci e l’approccio multidisciplinare hanno svolto, svolgono, e svolgeranno un ruolo importante per il miglioramento della sopravvivenza dei nostri pazienti.

Fino a 5-7 anni fa la chirurgia ha rappresentato l’unica arma vincente contro il melanoma. Recentemente, per la malattia più avanzata, sono state sviluppate nuove cure, dopo anni (circa 30) in cui la ricerca era sostanzialmente ferma alla sola chemioterapia, con risultati insoddisfacenti.

Negli ultimi 5 anni i ricercatori hanno infatti raggiunto nuovi entusiasmanti risultati sia in termini di sopravvivenza globale, sia in fatto di controllo della malattia e dei sintomi ad essa associati.

Essenzialmente le nuove terapie possono essere raggruppate in due gruppi principali:

Immunoterapia

Una strategia di cura che non agisce direttamente sul tumore, ma attiva e potenzia il Sistema Immunitario, inducendolo a reagire ed ad eliminare la malattia. Nel melanoma vengono utilizzate, nella pratica clinica, due tipologie principali di molecole:

1. Anticorpi umanizzati Anti-CTLA4 (Ipilimumab): tali molecole sono in grado di legarsi specificamente a una molecola chiamata CTLA-4, che si trova sulla superficie dei linfociti T. Grazie a questo legame l’Ipilimumab riesce a innescare una risposta immunitaria anti-tumore indirizzata contro le cellule del melanoma. Il farmaco viene somministrato per via endovenosa in 90 minuti ogni 3 settimane per 4 volte. Viene poi eseguita una rivalutazione clinico-strumentale per valutare la risposta della malattia al trattamento. Tale terapia ha raggiunto importanti risultati con tassi di sopravvivenza a 10 anni pari al 20%.

2. Anticorpi anti-PD1 (Nivolumab, Pembrolizumab): queste molecole potenziano la risposta immunitaria bloccando l’interazione tra la proteina PD-1, un recettore co-inibitorio della cellula T, e uno dei suoi ligandi, PD-L1, impedendo alle cellule tumorali di eludere il sistema immunitario dell’ospite. Sia Nivolumab sia Pembrolizumab sono somministrati per via endovenosa e sono più efficaci rispetto a Ipilimumab. Pertanto qualora si scelga una strategia immunologica questi farmaci rappresentano la prima linea di terapia. Nella malattia avanzata gli anticorpi anti PD-1 permettono di raggiungere una sopravvivenza a 5 anni pari al 40%. Per questi farmaci i risultati sono ancora migliori, con tassi di sopravvivenza a 2 anni pari al 40%. Recentemente questi farmaci sono stati registrati in Italia anche in fase adiuvante, vale a dire dopo una resezione completa della malattia, in stadio III (Pembrolizumab) o in stadio III/IV (Nivolumab). Il miglioramento assoluto della sopravvivenza libera da malattia negli stadi III rispetto al non trattamento è pari al 20-25%, vale a dire 1 su 4-5 pazienti in stadio III trattati con questi farmaci non avrà una recidiva di malattia. Questo apre pertanto le porte ad un trattamento precoce che possa eliminare la malattia microscopica evitando una ripresa di malattia, inclusa la malattia metastatica.

3. Combinazione di Nivolumab e Ipilimumab, attualmente non rimborsata in Italia. La combinazione dei due farmaci permette di ottenere una sopravvivenza a 5 anni pari al 52%, a fronte di una maggiore tossicità. Molto interessanti sono i risultati di questa combinazione in un piccolo sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche, in assenza di terapia steroidea. Questa terapia infatti permette di ottenere un tasso di risposte intorno al 50%, che si mantiene nel tempo anche dopo interruzione del trattamento.

Targeted Therapy

Si tratta di un trattamento indirizzato a bloccare delle alterazioni molecolari che favoriscono la crescita del melanoma. I farmaci di questo tipo risultano quindi selettivi e consentono di garantire una terapia personalizzata in quanto indirizzata verso uno specifico bersaglio molecolare. È ormai chiaro come dal punto di vista molecolare sia insufficiente parlare semplicemente di “melanoma”, ma è più esatto parlare di melanomi, termine che coglie la eterogeneità molecolare di questa malattia. Le analisi molecolari oltre ad averci insegnato che siamo di fronte a malattie diverse chiamate impropriamente melanoma, ci consentono di offrire terapie mirate contro dei specifici bersagli che vengono espresse dalle cellule tumorali. Nonostante siano state descritte molte mutazioni associate al melanoma, le uniche che abbiano un risvolto terapeutico sono la mutazione di BRAF e la mutazione di C-KIT. La prima è presente nel 40-50% dei pazienti mentre la seconda si riscontra in circa l’1% dei melanomi, e risulta più frequente in alcuni sottogruppi quali i melanomi della mucosa anale e gli acrali.

Qualora sia presente la mutazione di BRAF, la Combinazione di un BRAF inibitore (Vemurafenib, Dabrafenib, Encorafenib) con un MEK inibitore (Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib) permette di ottenere tassi di risposta estremamente elevati, dell’ordine del 60-88%, mentre mediamente la sopravvivenza libera da progressione di malattia è di circa 11-13 mesi. La sopravvivenza globale a 5 anni è pari al 37%, ma nei pazienti con LDH normale e < 3 sedi di malattia è superiore al 50%. Nei pazienti che ottengono una risposta completa la sopravvivenza a 5 anni risulta pari al 71%. Recentemente la combinazione di Dabrafenib e Trametinib ha ottenuto la registrazione in Italia anche in fase precauzionale nello stadio III di malattia dopo resezione radicale della malattia. Questi farmaci hanno mostrato un beneficio simile a quello della immunoterapia nel prevenire la recidiva di malattia sia locale che a distanza.

Di fronte a uno scenario così complesso l’approccio al trattamento è necessariamente multidisciplinare. Gli elementi decisionali che vengono valutati sono:

Lo stato mutazionale (BRAF);

Le condizioni cliniche del paziente (asintomatico versus sintomatico);

Il volume di malattia tumorale (alto versus basso);

Pattern di progressione della malattia (lenta versus veloce);

Disponibilità di farmaci approvati (o rimborsati) o di studi clinici.

Desiderio del paziente

Nuove prospettive

Le nuove terapie ci hanno permesso di raggiungere risultati insperati fino a pochi anni fa. Molta strada rimane da percorrere: il 50% dei pazienti con malattia avanzata non riesce a vincere la battaglia, anche con le terapie più innovative. La ricerca pertanto si muove in diverse direzioni, nel tentativo di superare le resistenze e migliorare ulteriormente la sopravvivenza. Tre sono le strategie in corso:

1) associare le terapie attuali (immunoterapia e target) in maniera tale da migliorare la sopravvivenza libera da progressione e quella globale

2) identificare alterazioni molecolari e del microambiente tumorale al fine di poter fornire un trattamento personalizzato sulla singola malattia

3) modificare il microambiente tumorale per rendere il melanoma maggiormente suscettibile ai nuovi trattamenti.

La ricerca, oggi più di prima, rimane l’anima del nostro lavoro, la nostra volontà, la nostra speranza.

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